Промежуточный анализ данных исследования HELIOS подтвердил снижение риска прогрессирования или летального исхода у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, ранее получавших терапию

Данные 3 фазы (аннотация LBA7005), представленные в официальной пресс-программе 51-го ежегодного заседания Американского общества клинической онкологии

ЧИКАГО и РАРИТАН, Нью-Джерси, 23 июля 2015 года — Данные 3 фазы исследования CLL3001 (HELIOS) подтвердили, что комбинированная терапия препаратами «ибрутиниб» («ИМБРУВИКА^®»), «бендамустин» и «ритуксимаб» (BR) приводит к снижению на 80% риска прогрессирования или летального исхода, а также к значительному улучшению общего ответа по сравнению с плацебо плюс BR у пациентов с рецидивирующим или рефракторным хроническим лимфолейкозом или лимфомой из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ). Компания «Янссен Рисерч энд Девелопмент» («Янссен») на сегодняшний день обнародовала данные, которые включены в официальную пресс-программу ежегодного заседания Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO) в Чикаго. Данные также полностью представил ведущий автор исследования, проводимого на базе клиники Майо в г. Джексонвилл, Флорида, доктор Ашер Чанан-Хан (Asher Chanan-Khan), в своей устной презентации во время специальной сессии, на которой были представлены самые актуальные тезисы, посвященные лейкозам, миелодисплазии и трансплантации. Препарат «ИМБРУВИКА®» разработан и выпущен в серийное производство совместно компаниями «Янссен Биотек, Инк.» и «Фармасайкликс ЛЛС».

Проведенный ранее в этом году плановый промежуточный анализ подтвердил, что прибавление препарата «ибрутиниб» к терапии BR значительно улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП; первичная конечная точка) и общий ответ (ключевая вторичная точка) по сравнению с комбинированной терапией BR и плацебо. Независимый наблюдательный комитет (ННК) рекомендовал прекратить ослепление информации о получаемом препарате в ходе исследования HELIOS на данном этапе и предложить пациентам, получающим плацебо плюс BR, возможность принимать препарат «ибрутиниб» во время следующего курса терапии.

«Данные, полученные в ходе исследования HELIOS, чрезвычайно вдохновляют, поскольку они подтверждают, что комбинированная терапия, включающая препарат «ибрутиниб», улучшает показатели выживаемости без прогрессирования в три раза у пациентов с ХЛЛ или ЛМЛ, ранее получавших терапию, по сравнению с иммунохимиотерапией, — утверждает доктор Саймон Рул (Simon Rule), консультант-гематолог отделения гематологии и руководитель службы терапии лимфом больницы «Деррифорд», г. Плимут, Великобритания, также исследователь HELIOS. − Будучи практикующими врачами, мы продолжаем поиски безопасных и эффективных вариантов терапии для пациентов с рецидивирующими заболеваниями или с заболеваниями, трудно поддающимся лечению. Данные результаты подтверждают, что сочетание препаратов «ибрутиниб», «бендамустин» и «ритуксимаб» может стать благоприятным вариантом для многих пациентов, которые ранее получали терапию».

Исследование HELIOS — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование 3 фазы, проводимое в 21 стране, в том числе в России, в ходе которого оценивали безопасность и эффективность препарата «ибрутиниб» в сочетании с BR у 578 пациентов с рецидивирующим или рефракторным ХЛЛ/ЛМЛ, которые получили ранее, как минимум, один курс терапии. Пациентов рандомизировали с целью получения комбинированной терапии, включающей препарат «ибрутиниб» 420 мг для приема внутрь один раз в сутки и шесть циклов BR, или для получения соответствующего режима, включающего плацебо для приема внутрь один раз в сутки и шесть циклов BR, при этом прием препарата «ибрутиниб» или плацебо продолжали до начала прогрессирования заболевания или до достижения недопустимой токсичности. Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования на основе оценки ННК, а ключевые вторичные конечные точки включали общий ответ, согласно оценке ННК, общую выживаемость (ОВ), частоту случаев ремиссии минимальной остаточной болезни (МОБ-негативные ремиссии) и безопасность.

За период последующего наблюдения продолжительностью 17 месяцев выживаемость без прогрессирования, по оценке ННК, была более длительной при применении препарата «ибрутиниб» + BR по сравнению с плацебо + BR (медиана не была достигнута по сравнению с 13,3 месяцами: ОР: 0,203, ДИ 95%: 0,150-0,276, P<0,0001). Данное различие по показателям выживаемости без прогрессирования между группами участников, получавших терапию, было аналогичным во всех подгруппах, включая подгруппы, подверженные высокому риску. По данным оценки ННК показатели выживаемости без прогрессирования через 18 месяцев составили: 79% у пациентов, получавших препарат «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 24% у пациентов, получавших плацебо + BR. По данным оценки ННК показатели суммарной эффективности терапии и полной ремиссии/полной ремиссии с неполным восстановлением костного мозга (ПР/ПРн) составили, соответственно, 82,7% и 10,4% у пациентов, принимавших препарат «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 67,8% и 2,8% у лиц, принимавших плацебо + BR. За период наблюдения продолжительностью 17 месяцев медиана общей выживаемости не была достигнута. В целом, препарат «ибрутиниб» приводил к снижению риска летального исхода на 37% (Р = 0,06). При оценке результатов по общей выживаемости необходимо учесть, что 90 пациентов (31%) в группе, получавшей плацебо + BR, с подтвержденной прогрессией заболевания перевели на препарат «ибрутиниб», и они более не получали плацебо в течение оставшегося периода исследования. Характеристики безопасности комбинированной терапии препаратами «ибрутиниб» + BR были сопоставимы с известными характеристиками безопасности по отдельности препаратов «ибрутиниб» и режима BR. Помимо этого, препарат «ибрутиниб» не влиял на назначение BR, при этом в обеих группах было проведено одинаковое количество циклов терапии BR.

«Исследование HELIOS представляет собой первое опубликованное исследование 3 фазы, в ходе которого оценивали препарат «ибрутиниб» в сочетании со стандартной иммунохимиотерапией. Данные подтверждают потенциальную пользу препарата «ибрутиниб» при его применении в сочетании со стандартной терапией у пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ или ЛМЛ, — говорит доктор Сэн Чжуан, вице-президент по клиническим исследованиям по онкологии компании «Янссен». — Примечательно то, что это второе исследование 3 фазы, в ходе которого было подтверждено, что препарат «ибрутиниб» значительно замедляет прогрессирование у пациентов с данными заболеваниями, ранее получавших лечение».

Наиболее частыми нежелательными явлениями, включающими все степени (НЯ >20%), которые возникали в ходе исследования HELIOS, были нейтропения (58,2% в группе, получавшей «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 54,7% в группе, получавшей плацебо + BR), тошнота (36,9% по сравнению с 35,2%), диарея (35,5% по сравнению с 23,7%), тромбоцитопения (30,7% по сравнению с 24,4%), лихорадка (24,7% по сравнению с 22%), анемия (22,6% по сравнению с 28,9%) и утомляемость (21,6% по сравнению с 22,6%). Наиболее часто возникавшие нежелательные явления 3/4 степени (>15%) — нейтропения (53,7% по сравнению с 50,5%) и тромбоцитопения (15% в обеих группах). Наибольшая частота кровоизлияний 1/2 степени, таких как гематома (8% по сравнению с 1%), кровоподтек (7,7% по сравнению с 3,1%), носовое кровотечение (5,9% по сравнению с 3,1%), подкожное кровоизлияние (3,1% по сравнению с 0,7%) и петехия (2,8% по сравнению с 0,3%) 0.3%) наблюдалась у пациентов, принимавших «ибрутиниб» + BR, по сравнению с группой, принимавшей плацебо + BR. Частота возникновения серьезных кровоизлияний (которые определяли как серьезные случаи 3 степени и выше) составила, соответственно, 3,8% (11 случаев) и 1,7% (5 случаев). У нескольких пациентов была фибрилляция предсердий 3/4 степени (8 случаев или 2,8% и 2 случая или 0,7%), при этом у большинства пациентов в анамнезе была фибрилляция предсердий или факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности, 14,2% пациентов в группе, получавшей «ибрутиниб», прекратили терапию в связи с возникновением НЯ по сравнению с 11,8% пациентов в группе, получавшей плацебо. Частота возникновения других злокачественных новообразований, зарегистрированных во время терапии и в период наблюдения, аналогичны в обеих группах (8,4% у пациентов, принимавших «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 8% у пациентов, принимавших плацебо + BR).

Полный отчет об исследовании HELIOS находится на стадии подготовки и планируется к подаче в органы здравоохранения с целью разработки в последующем информации о препарате, предоставляемой потребителю. Предполагается также подать и рукопись с целью возможной публикации в рецензируемом журнале. Дополнительную информацию об исследовании см. на сайте ClinicalTrials.gov.

***

О препарате «ИМБРУВИКА®» («ибрутиниб»)

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата (ИМБРУВИКА)

Регистрационный номер –

Торговое название препарата – Имбрувика

Международное непатентованное название – ибрутиниб

Лекарственная форма – капсулы

>

Фармакотерапевтическая группа – противоопухолевые препараты

Показания к применению: Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой; а так же с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших, по крайней мере, одну линию терапии, или в качестве первой линии терапии у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии.

Противопоказания: известная гиперчувствительность на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром, препаратами витамина Е.

С осторожностью: назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина K, совместный приём с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов; в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность. К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин. Препарат Имбрувика не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Способ применения и дозы. Внутрь. Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком. Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Коррекция дозы. В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3А требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3А (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3А (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3А.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Рекомендуемые коррекции дозы препарата Имбрувика при развитии токсичности. Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны. Эпизод токсичности: Первый. Возобновить терапию в дозе 560 мг в сутки Второй. Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки. Третий. Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки. Четвертый. Отменить препарат Имбрувика. Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Эпизод токсичности: Первый. Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки Второй. Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки. Третий. Возобновить терапию в дозе 140 мг в сутки. Четвертый. Отменить препарат Имбрувика.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз. Особые группы пациентов. Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. В клинических исследованиях участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин), у таких пациентов коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью аспартат-трансаминаз (АСТ/СГОТ) или аланин-трансаминаз (АЛТ/СГПТ) в 3 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 мг и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Побочное действие. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны. Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Наиболее распространенные нежелательные явления 3/4 степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг. Инфекции и инвазии. Очень часто: пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Часто: инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз. Нарушения со стороны метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита. Часто: дегидратация, гиперурикемия. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования. Часто: первичные злокачественные новообразования (рак кожи). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль. Нарушения со стороны органа зрения. Часто: нечеткость изображения. Нарушения со стороны сердца. Часто: фибрилляция предсердий Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение артериального давления. Часто: субдуральная гематома. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия. Часто: сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: сыпь. Часто: панникулит. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Очень часто: лихорадка, усталость, астения, периферические отеки. Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто: склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия. Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (возникшие в ходе лечения явления). Наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали: фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%), единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий. Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%). Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.

Пожилые пациенты. Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение артериального давления), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея и дегидратация).

Хронический лимфоцитарный лейкоз. Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшие с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Наиболее частые побочные действия 3/4 степени (≥5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения, и отмечавшиеся у, по крайней мере, 10% пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом на фоне терапии ибрутинибом в дозе 420 мг. Инфекции и инвазии. Очень часто: пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Часто: Инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз. Нечасто: лейкостаз. Нарушения со стороны метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования. Часто: первичные злокачественные новообразования (рак кожи). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль. Нарушения со стороны органа зрения. Часто: нечеткость изображения. Нарушения со стороны сердца. Часто: фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: повышение артериального давления,