Промежуточный анализ данных исследования HELIOS подтвердил снижение риска прогрессирования или летального исхода у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, ранее получавших терапию

Данные 3 фазы (аннотация LBA7005), представленные в официальной пресс-программе 51-го ежегодного заседания Американского общества клинической онкологии

ЧИКАГО и РАРИТАН, Нью-Джерси, 23 июля 2015 года — Данные 3 фазы исследования CLL3001 (HELIOS) подтвердили, что комбинированная терапия препаратами «ибрутиниб» («ИМБРУВИКА^®»), «бендамустин» и «ритуксимаб» (BR) приводит к снижению на 80% риска прогрессирования или летального исхода, а также к значительному улучшению общего ответа по сравнению с плацебо плюс BR у пациентов с рецидивирующим или рефракторным хроническим лимфолейкозом или лимфомой из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ). Компания «Янссен Рисерч энд Девелопмент» («Янссен») на сегодняшний день обнародовала данные, которые включены в официальную пресс-программу ежегодного заседания Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology — ASCO) в Чикаго. Данные также полностью представил ведущий автор исследования, проводимого на базе клиники Майо в г. Джексонвилл, Флорида, доктор Ашер Чанан-Хан (Asher Chanan-Khan), в своей устной презентации во время специальной сессии, на которой были представлены самые актуальные тезисы, посвященные лейкозам, миелодисплазии и трансплантации. Препарат «ИМБРУВИКА®» разработан и выпущен в серийное производство совместно компаниями «Янссен Биотек, Инк.» и «Фармасайкликс ЛЛС».

Проведенный ранее в этом году плановый промежуточный анализ подтвердил, что прибавление препарата «ибрутиниб» к терапии BR значительно улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП; первичная конечная точка) и общий ответ (ключевая вторичная точка) по сравнению с комбинированной терапией BR и плацебо. Независимый наблюдательный комитет (ННК) рекомендовал прекратить ослепление информации о получаемом препарате в ходе исследования HELIOS на данном этапе и предложить пациентам, получающим плацебо плюс BR, возможность принимать препарат «ибрутиниб» во время следующего курса терапии.

«Данные, полученные в ходе исследования HELIOS, чрезвычайно вдохновляют, поскольку они подтверждают, что комбинированная терапия, включающая препарат «ибрутиниб», улучшает показатели выживаемости без прогрессирования в три раза у пациентов с ХЛЛ или ЛМЛ, ранее получавших терапию, по сравнению с иммунохимиотерапией, — утверждает доктор Саймон Рул (Simon Rule), консультант-гематолог отделения гематологии и руководитель службы терапии лимфом больницы «Деррифорд», г. Плимут, Великобритания, также исследователь HELIOS. − Будучи практикующими врачами, мы продолжаем поиски безопасных и эффективных вариантов терапии для пациентов с рецидивирующими заболеваниями или с заболеваниями, трудно поддающимся лечению. Данные результаты подтверждают, что сочетание препаратов «ибрутиниб», «бендамустин» и «ритуксимаб» может стать благоприятным вариантом для многих пациентов, которые ранее получали терапию».

Исследование HELIOS — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое международное многоцентровое исследование 3 фазы, проводимое в 21 стране, в том числе в России, в ходе которого оценивали безопасность и эффективность препарата «ибрутиниб» в сочетании с BR у 578 пациентов с рецидивирующим или рефракторным ХЛЛ/ЛМЛ, которые получили ранее, как минимум, один курс терапии. Пациентов рандомизировали с целью получения комбинированной терапии, включающей препарат «ибрутиниб» 420 мг для приема внутрь один раз в сутки и шесть циклов BR, или для получения соответствующего режима, включающего плацебо для приема внутрь один раз в сутки и шесть циклов BR, при этом прием препарата «ибрутиниб» или плацебо продолжали до начала прогрессирования заболевания или до достижения недопустимой токсичности. Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования на основе оценки ННК, а ключевые вторичные конечные точки включали общий ответ, согласно оценке ННК, общую выживаемость (ОВ), частоту случаев ремиссии минимальной остаточной болезни (МОБ-негативные ремиссии) и безопасность.

За период последующего наблюдения продолжительностью 17 месяцев выживаемость без прогрессирования, по оценке ННК, была более длительной при применении препарата «ибрутиниб» + BR по сравнению с плацебо + BR (медиана не была достигнута по сравнению с 13,3 месяцами: ОР: 0,203, ДИ 95%: 0,150-0,276, P<0,0001). Данное различие по показателям выживаемости без прогрессирования между группами участников, получавших терапию, было аналогичным во всех подгруппах, включая подгруппы, подверженные высокому риску. По данным оценки ННК показатели выживаемости без прогрессирования через 18 месяцев составили: 79% у пациентов, получавших препарат «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 24% у пациентов, получавших плацебо + BR. По данным оценки ННК показатели суммарной эффективности терапии и полной ремиссии/полной ремиссии с неполным восстановлением костного мозга (ПР/ПРн) составили, соответственно, 82,7% и 10,4% у пациентов, принимавших препарат «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 67,8% и 2,8% у лиц, принимавших плацебо + BR. За период наблюдения продолжительностью 17 месяцев медиана общей выживаемости не была достигнута. В целом, препарат «ибрутиниб» приводил к снижению риска летального исхода на 37% (Р = 0,06). При оценке результатов по общей выживаемости необходимо учесть, что 90 пациентов (31%) в группе, получавшей плацебо + BR, с подтвержденной прогрессией заболевания перевели на препарат «ибрутиниб», и они более не получали плацебо в течение оставшегося периода исследования. Характеристики безопасности комбинированной терапии препаратами «ибрутиниб» + BR были сопоставимы с известными характеристиками безопасности по отдельности препаратов «ибрутиниб» и режима BR. Помимо этого, препарат «ибрутиниб» не влиял на назначение BR, при этом в обеих группах было проведено одинаковое количество циклов терапии BR.

«Исследование HELIOS представляет собой первое опубликованное исследование 3 фазы, в ходе которого оценивали препарат «ибрутиниб» в сочетании со стандартной иммунохимиотерапией. Данные подтверждают потенциальную пользу препарата «ибрутиниб» при его применении в сочетании со стандартной терапией у пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ или ЛМЛ, — говорит доктор Сэн Чжуан, вице-президент по клиническим исследованиям по онкологии компании «Янссен». — Примечательно то, что это второе исследование 3 фазы, в ходе которого было подтверждено, что препарат «ибрутиниб» значительно замедляет прогрессирование у пациентов с данными заболеваниями, ранее получавших лечение».

Наиболее частыми нежелательными явлениями, включающими все степени (НЯ >20%), которые возникали в ходе исследования HELIOS, были нейтропения (58,2% в группе, получавшей «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 54,7% в группе, получавшей плацебо + BR), тошнота (36,9% по сравнению с 35,2%), диарея (35,5% по сравнению с 23,7%), тромбоцитопения (30,7% по сравнению с 24,4%), лихорадка (24,7% по сравнению с 22%), анемия (22,6% по сравнению с 28,9%) и утомляемость (21,6% по сравнению с 22,6%). Наиболее часто возникавшие нежелательные явления 3/4 степени (>15%) — нейтропения (53,7% по сравнению с 50,5%) и тромбоцитопения (15% в обеих группах). Наибольшая частота кровоизлияний 1/2 степени, таких как гематома (8% по сравнению с 1%), кровоподтек (7,7% по сравнению с 3,1%), носовое кровотечение (5,9% по сравнению с 3,1%), подкожное кровоизлияние (3,1% по сравнению с 0,7%) и петехия (2,8% по сравнению с 0,3%) 0.3%) наблюдалась у пациентов, принимавших «ибрутиниб» + BR, по сравнению с группой, принимавшей плацебо + BR. Частота возникновения серьезных кровоизлияний (которые определяли как серьезные случаи 3 степени и выше) составила, соответственно, 3,8% (11 случаев) и 1,7% (5 случаев). У нескольких пациентов была фибрилляция предсердий 3/4 степени (8 случаев или 2,8% и 2 случая или 0,7%), при этом у большинства пациентов в анамнезе была фибрилляция предсердий или факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности, 14,2% пациентов в группе, получавшей «ибрутиниб», прекратили терапию в связи с возникновением НЯ по сравнению с 11,8% пациентов в группе, получавшей плацебо. Частота возникновения других злокачественных новообразований, зарегистрированных во время терапии и в период наблюдения, аналогичны в обеих группах (8,4% у пациентов, принимавших «ибрутиниб» + BR, по сравнению с 8% у пациентов, принимавших плацебо + BR).

Полный отчет об исследовании HELIOS находится на стадии подготовки и планируется к подаче в органы здравоохранения с целью разработки в последующем информации о препарате, предоставляемой потребителю. Предполагается также подать и рукопись с целью возможной публикации в рецензируемом журнале. Дополнительную информацию об исследовании см. на сайте ClinicalTrials.gov.

***

О препарате «ИМБРУВИКА®» («ибрутиниб»)

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата (ИМБРУВИКА)

Регистрационный номер –

Торговое название препарата – Имбрувика

Международное непатентованное название – ибрутиниб

Лекарственная форма – капсулы

>

Фармакотерапевтическая группа – противоопухолевые препараты

Показания к применению: Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой; а так же с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получивших, по крайней мере, одну линию терапии, или в качестве первой линии терапии у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53 при наличии противопоказаний к химиоиммунотерапии.

Противопоказания: известная гиперчувствительность на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром, препаратами витамина Е.

С осторожностью: назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина K, совместный приём с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов; в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность. К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин. Препарат Имбрувика не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Период грудного вскармливания. В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.

Фертильность. Исследований влияния ибрутиниба на фертильность не проводилось.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Способ применения и дозы. Внутрь. Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком. Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки.

Коррекция дозы. В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3А требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3А (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3А (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3А.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140 мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Рекомендуемые коррекции дозы препарата Имбрувика при развитии токсичности. Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны. Эпизод токсичности: Первый. Возобновить терапию в дозе 560 мг в сутки Второй. Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки. Третий. Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки. Четвертый. Отменить препарат Имбрувика. Модификация дозы после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Эпизод токсичности: Первый. Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки Второй. Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки. Третий. Возобновить терапию в дозе 140 мг в сутки. Четвертый. Отменить препарат Имбрувика.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз. Особые группы пациентов. Дети (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. В клинических исследованиях участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин), у таких пациентов коррекция дозы не требуется. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Пациенты с сывороточной активностью аспартат-трансаминаз (АСТ/СГОТ) или аланин-трансаминаз (АЛТ/СГПТ) в 3 и более раз превышающей верхнюю границу нормы, исключались из клинических исследований. По предварительным данным клинического исследования у пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 мг и 140 мг соответственно. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Побочное действие. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев).

Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны. Наиболее распространенные негематологические побочные действия (≥20%) включали диарею, усталость, тошноту, периферические отеки, одышку, запор, инфекции верхних дыхательных путей, рвоту и снижение аппетита. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Наиболее распространенные нежелательные явления 3/4 степени (наблюдавшиеся с частотой 5% и более) включали нейтропению, тромбоцитопению, анемию, пневмонию, диарею, боль в животе и фибрилляцию предсердий.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг. Инфекции и инвазии. Очень часто: пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Часто: инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз. Нарушения со стороны метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита. Часто: дегидратация, гиперурикемия. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования. Часто: первичные злокачественные новообразования (рак кожи). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль. Нарушения со стороны органа зрения. Часто: нечеткость изображения. Нарушения со стороны сердца. Часто: фибрилляция предсердий Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение артериального давления. Часто: субдуральная гематома. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия. Часто: сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: сыпь. Часто: панникулит. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Очень часто: лихорадка, усталость, астения, периферические отеки. Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто: склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия. Серьезные побочные действия были отмечены у 60,4% пациентов (возникшие в ходе лечения явления). Наблюдавшиеся более чем у 2% больных, включали: фибрилляцию предсердий (6,3%), пневмонию (5,4%), инфекции мочевыводящих путей (3,6%), боль в области живота (2,7%), субдуральную гематому (2,7%), фебрильную нейтропению (2,7%), острую почечную недостаточность (2,7%), периферические отеки (2,7%) и лихорадку (2,7%), единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий. Наиболее распространенным побочным действием, приводившим к отмене лечения, была субдуральная гематома (1,7%). Побочные действия, приводившие к снижению дозы, были отмечены у 13,5% больных.

Пожилые пациенты. Среди пациентов, получавших терапию по поводу рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны, 63% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечались побочные действия со стороны сердца (фибрилляция предсердий и повышение артериального давления), инфекции (пневмония и панникулит), а также явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея и дегидратация).

Хронический лимфоцитарный лейкоз. Наиболее распространенные негематологические побочные действия (регистрировавшие с частотой 20% и более) у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания, которые получали ибрутиниб в дозе 420 или 840 мг, включали диарею, инфекции верхних дыхательных путей, усталость, лихорадку, периферические отеки, артралгию, запор и склонность к гематомам при ушибах. Наиболее часто регистрируемые гематологические побочные действия включали нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Наиболее частые побочные действия 3/4 степени (≥5%) включали нейтропению, пневмонию, тромбоцитопению, повышение артериального давления, фебрильную нейтропению, дегидратацию, фибрилляцию предсердий, усталость, астению, панникулит и синусит.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения, и отмечавшиеся у, по крайней мере, 10% пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом на фоне терапии ибрутинибом в дозе 420 мг. Инфекции и инвазии. Очень часто: пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Часто: Инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз. Нечасто: лейкостаз. Нарушения со стороны метаболизма и питания. Очень часто: снижение аппетита. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования. Часто: первичные злокачественные новообразования (рак кожи). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головокружение, головная боль. Нарушения со стороны органа зрения. Часто: нечеткость изображения. Нарушения со стороны сердца. Часто: фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов. Очень часто: повышение артериального давления, кровотечения, кровоподтеки. Часто: субдуральная гематома. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: кашель, боль в ротоглотке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия. Часто: сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии. Часто: панникулит. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: спазмы мышц, артралгия. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Очень часто: лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки. Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень часто: склонность к гематомам при ушибах.

Серьезные побочные действия. Были отмечены у 52,9% пациентов (частота для явлений в ходе лечения). Серьезные побочные действия, зафиксированные более чем у 2% больных, включали пневмонию (7,8%), фибрилляцию предсердий (5,9%), панникулит (5,9%), синусит (5,9%), бактериемию (3,9%), клостридиальную инфекцию (3,9%), фебрильную нейтропению (3,9%) и субдуральную гематому (3,9%). Лейкостаз. Отмечены единичные случаи лейкостаза.

Случаи прекращения терапии и снижения дозы вследствие возникновения побочных действий

Побочные действия, приведшие к снижению дозы, были отмечены у 11,8% больных.

Пожилые пациенты. Среди пациентов, получавших лечение по поводу рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, 53% были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности в этой группе пациентов был сопоставим с профилем безопасности у более молодых пациентов.
Передозировка. Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.

Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3А не было выявлено значимого увеличения токсичности. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3А, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3А следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3А. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3А наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90 %. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3А (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3А.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

Клинически значимое взаимодействие препарата Имбрувика с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Имбрувика.

Особые указания. Геморрагические осложнения. Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы препарата Имбрувика исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина K, которые не следует применять в сочетании с препаратом Имбрувика. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина E. При применении препарата Имбрувика у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом. Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Лейкостаз. У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции. У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.

Цитопении. У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Кардиологические явления. Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и с фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мсек). При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Первичные злокачественные новообразования

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно – рак кожи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска Капсулы, 140 мг; по 90 или 120 капсул во флаконе.

Условия хранения Хранить при температуре не выше 25^оС в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2

Контактные телефоны:

Тел.: (495) 755-83-57

Факс: (495) 755-83-58

Полный текст инструкции по применению см.:

http://www.imbruvica.com/downloads/Prescribing_Information.pdf

О хронической лимфоцитарной лейкемиии

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой медленно прогрессирующее онкологическое заболевание крови, которое чаще всего связано с В-клетками, т.е. белыми кровяными тельцами (лимфоцитами), которые образуются в костном мозге. [3],[4] Медиана возраста на момент установления диагноза в Европейских странах составляет 69 лет. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян.[5]

О компании «Янссен Рисерч энд Девелопмент ЛЛС»

Компания «Янссен» направляет свои усилия на решение некоторых из наиболее важных нерешенных проблем нашего времени в таких областях медицины, как онкология, иммунология, неврология, инфекционные заболевания и вакцинация, а также сердечно-сосудистые и метаболические заболевания. Руководствуясь обязательствами перед пациентами, мы разрабатываем инновационные продукты, услуги и решения в области здравоохранения, направленные на оказание помощи людям во всем мире. «Янссен Рисерч энд Девелопмент ЛЛС», «Янссен Продактс ЛП» и «Янссен Биотек, Инк.» входят в состав компании «Янссен», фармацевтического подразделения «Джонсон и Джонсон». Более подробную информацию см. http://www.janssenrnd.com

Компания «Янссен» в онкологии

В онкологии перед нами стоит цель по фундаментальному изменению понимания рака, его диагностики и лечения, что усиливает наши обязательства перед пациентами, воодушевляющими нас. В поисках инновационных методов решения проблем в онкологии наши основные усилия направлены на достижение отдельных решений, касающихся лечения и профилактики заболеваний. Сюда входят гематологические злокачественные новообразования, рак предстательной железы и рак легких; Для предотвращения рака разрабатываются продукты, которые останавливают канцерогенный процесс, биомаркеры, предоставляющие возможность к целенаправленному использованию наших методов лечения с применением индивидуального подхода, а также безопасное эффективное выявление и лечение ранних изменений в микроокружении опухоли. См. сайт oncology.janssenrnd.com.

###

Предупреждения, касающиеся прогностических заявлений.

Данный пресс-релиз содержит «прогностические заявления», в соответствии с определением в Законе о реформе судопроизводства по частным ценным бумагам от 1995 года, касающиеся разработки продуктов. Читателя предупреждают о том, что не следует полагаться на данные прогностические заявления. Данные заявления основаны на текущих ожиданиях будущих событий. Если основные допущения окажутся неточными, или известные или неизвестные риски или неопределенности осуществятся, то фактические результаты могут существенно варьировать в зависимости от ожиданий и прогнозов компании «Янссен Рисерч энд Девелопмент ЛЛС» и/или «Джонсон и Джонсон». Риски и неопределенности включают, но не ограничиваются следующим: проблемы и неопределенности, связанные с разработкой нового продукта, в том числе неопределенности, касающиеся клинического успеха и получения разрешений от регулирующих органов; конкуренция, в том числе касающаяся технологических достижений, новых продуктов и патентов, полученных конкурентами; проблемы с патентами; изменения действующих законов и правил, в том числе реформы здравоохранения на мировом уровне; и тенденции к сдерживанию стоимости здравоохранения. Полный список и описание данных рисков, неопределенностей и других факторов включен в годовой отчет по форме 10-K за финансовый год компании «Джонсон и Джонсон», который закончился 28 декабря 2014 года, в том числе в Приложении 99 к нему и в последующие заявки компании, подаваемые в Комиссию по ценным бумагам и фондовому рынку. Экземпляры данных документов представлены онлайн на сайте www.sec.gov, www.jnj.com или предоставляются компанией «Джонсон и Джонсон» по запросу. Ни одна из фармацевтических компаний «Янссен», ни компания «Джонсон и Джонсон» не берут на себя обязательства по обновлению каких-либо прогностических заявлений, исходя из новой информации, будущих событий или разработок.

Ссылки:

[1] IMBRUVICA Prescribing Information, January 2015

[2] Genetics Home Reference. Isolated growth hormone deficiency. Available at: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/isolated-growth-hormone-deficiency. Accessed May 2015.

[3] American Cancer Society. Detailed guide: what is chronic lymphocytic leukemia. Available from: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003111-pdf.pdf. Accessed May 2015.

[4] Shaffer AL, Rosenwald A, Staudt LM. Lymphoid malignancies: the dark side of B-cell differentiation. Nat Rev Immunol. 2002;2(12):920-932.

[5] Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко, М.:ММА МедиаМедика, 2014. – 128 с.: ил.

Информационные запросы:

Kellie McLaughlin
Тел.: 1-908-927-7477
Моб. тел.: 1-609-468-8356

Satu Kaarina Glawe
Моб. тел.: +49 172 294 6264

Связи с инвесторами:

Lesley Fishman
Тел.: 1-732-524-3922

Медицинские запросы, США:

Pharmacyclics Medical Information:
1-877-877-3536